为什么新冠德尔塔毒株如此“危险”？

　　疫情正还在整治中等待收束，如今我们已经清楚，让南京机场暂时“失守”的新冠病毒，名叫德尔塔(Delta)变种。

　　一天前(8月2日)，郑州、海南等地接连发布公告，称确认感染者感染的病毒为德尔塔变种。

　　三天前(7月31日)国家卫生健康委疾控局一级巡视员贺青华在国务院联防联控机制召开的新闻发布会现场，明确说明，德尔塔变异株具有病毒载量高、传播能力强、传播速度快，而且转阴时间长等特点。

　　密集的信息在日常生活中连连袭来，全部围绕着它——德尔塔变种。它是最初版新冠病毒的“双胞胎”兄弟，带着同样的感染面具，却拥有更强的“杀伤力”。

　　世界卫生组织(WHO)流行病学家Maria van Kerkhove这样形容它，德尔塔变种的传染力比2019年底首次出现的原始毒株高出约50%，迄今已有部分国家通报住院率上升，但值得庆幸的是尚未观察到德尔塔变种导致更高死亡率。

　　德尔塔变种一出，众多研究人员试图破解它的感染密码。最近，Nature给出了答案，科学家回答了三个问题，新冠病毒是如何感染人体的?为什么德尔塔变种会具备如此“骇人”的传染力?最重要的是，未来，我们又该如何应对它。

　　德尔塔背后的秘密

　　变异毒株的产生是病毒自我复制过程中发生突变的结果。病毒一生中会不断复制自己，期间经常会发生突变，产生变异毒株，复制越多，感染人数越多，发生突变的几率和出现变异的数量越大。

　　一切的根由源自基因，德尔塔病毒由原始病毒基因突变而来，这些突变可能会影响病毒的“适应性”，即其繁殖和传播的能力。

　　突变是随即发生的，后续的效果也像“开盲盒”一样充满不确定性，有些突变削弱了病毒的毒性，有些突变不会产生多少影响，有些则使其毒性更加强大。

　　其实，德尔塔病毒是众多突变中的一种，突变家族中还包含在英国占主导的阿尔法(Alpha)变体，以及首先在巴西占主导的伽马(Gamma)变体。

　　突变并非冠状病毒独有，每个流感季节都会增加病毒适应性，这就是为什么某些流感病毒的突变可能比其他突变传播得更广泛。但一种突变成功出现并取代了另一个变种，并不一定意味着它一定更具传染性或更致命，只能说，病毒的突变是为了让自己更加具备适应性。

　　不过，德尔塔突变走上了更具传染性的那条路。

　　据现有数据，德尔塔毒株对公共健康的威胁更大：传播率比阿尔法变种高约 60%，阿尔法的传播率比新冠病毒原始毒株高 50%，原因在于新冠病毒表面的蛋白结构发生的变化。

　　科学家认为，新冠病毒有一个豪华的“糖衣”，被称为聚糖(Glycan)，它包裹着新冠病毒表面的标志性尖峰蛋白(Spike-protein，也称S蛋白)。

　　许多病毒都有糖类覆盖其外部蛋白质，它们像“披着羊皮的狼”一样将病毒在人类免疫系统中伪装。去年，海外的研究人员根据结构和基因数据，通过超级计算机逐个原子地渲染，创造了糖衣最详细的可视化模型。

　　研究人员将模拟结果发布到Twitter上。一小时内，一位研究人员在评论中问道：从蛋白质顶部伸出来的裸露的、没有涂层的环是什么?(下图中红圈标记部位)

　　

 

　　研究人员Rommie Amaro的Twitter内容，图源：相关人Twitter

　　十分钟后，德克萨斯大学奥斯汀分校的结构生物学家Jason McLellan回复说：未包被的环是受体结合域 (RBD)，是与人体细胞受体结合的三个尖峰部分之一。

　　受体结合域，顾名思义，病毒和人体内受体结合的区域，病毒进入人体后，首先会寻找人体内的受体，病毒蛋白和受体之间的关系类似“锁”和“钥匙”，二者结合配对后，感染过程随即发生。

　　因此，受体结合域是病毒蛋白最先接触人体细胞的地方，任何让病毒更容易进入细胞内的变异都会让它更具优势。

　　

 

　　S蛋白的结构图，可见受体结合域所在区域、聚糖包裹区域。蛋白共包含的三个区域：受体结合域，S1和S2区域，图源：Nature

　　详细结构解析的背后，隐藏着德尔塔病毒的秘密。

　　科学家们发现德尔塔具备关键的适应性，这些适应性可以帮助病毒以惊人的力量“捕捉”人体细胞，并在细胞中隐藏自己。当病毒离开细胞时，新冠病毒执行了一个关键的处理步骤——准备更多的感染颗粒，去感染更多的人类细胞，这是使该病毒能够如此迅速传播的原因。

　　伦敦帝国学院的病毒学家Wendy Barclay说：“这也是为什么它如此难以控制的原因之一。”

　　每个病毒颗粒的外表面都有24-40个杂乱无章的尖峰蛋白，这是病毒与人类细胞融合的关键。 对于其他类型的病毒(如流感)，外部融合蛋白是相对刚性的。然而，根据德国法兰克福马克斯·普朗克生物物理研究所的生物化学家Martin Beck和他的同事在2020年8月发表的论文记载，新冠病毒的尖峰是非常灵活的，在三个点上存在锚点(上图中的I、II、III三个点位)。

　　这使得尖峰蛋白可以翻来覆去地摇摆和旋转，这可能让它们更容易触碰人体细胞表面，并让多个锚点与人体细胞结合。

　　

 

　　新冠病毒的计算机模拟结构，可以看出表面的尖峰蛋白的形态相当多变，这让其与人体细胞结合的方式也更加多样，图源：Nature

　　Wendy Barclay说，目前还没有其他冠状病毒的类似实验数据，但由于尖峰蛋白序列在进化上高度保守，可以假设这一特性是共享的——冠状病毒共享同样的模型。

　　新冠肺炎爆发的早期，研究人员曾证实新冠病毒尖峰蛋白的受体结合域附着在一种被称为ACE2受体蛋白质上，该受体大量存在于人类咽喉和肺部细胞的外部，ACE2受体和受体结合域就是那对“锁”和“钥匙”。

　　ACE2受体也是严重急性呼吸系统综合症(非典型性肺炎，SARS)的主要结合点，但与SARS相比，新冠病毒与ACE2的结合强度要大2-4倍。

　　新冠病毒的变异往往在尖峰蛋白的S1亚基上发生突变，该亚基承载着受体结合域，负责与ACE2受体结合，其中，第二个尖峰亚单位S2，促使病毒与宿主细胞的膜融合。

　　目前，正在世界各地传播的德尔塔变体在S1亚单位中发生了多个突变(包括受体结合域中的三个突变)，这些突变似乎提高了其与ACE2结合以及逃避免疫系统的能力。

　　德尔塔究竟是怎样感染人体的?

　　经过突变，德尔塔拥有了更强的“穿透”和结合力，接下来，它开始大刀阔斧的进军人体细胞。一旦病毒尖峰与ACE2受体结合，宿主细胞表面的其他蛋白质就会启动一个过程，导致病毒和细胞膜的合并。

　　SARS病毒使用两种宿主蛋白酶中的其中之一作为通道进入人体：TMPRSS2(发音为tempress two)或cathepsin L。TMPRSS2是更快的进入途径，但SARS病毒经常通过内体(一个被脂质包围的气泡)进入，这一过程依赖cathepsin L蛋白酶，当病毒通过这种途径进入细胞时，抗病毒蛋白可以捕获它们。

　　与SARS不同，新冠病毒更“有效”地利用了TMPRSS2，TMPRSS2在呼吸道细胞外部大量存在，以此迫使病毒膜和细胞膜融合在一起。

　　随后，病毒将其基因组直接射入细胞。根据Barclay等人4月份发表的工作报告，通过这种弹簧式的入侵方式，新冠病毒的感染速度比SARS更快，并可以免于被困于人内体。(邯郸做小程序)